Keio University Faculty of Pharmacy 慶應義塾大学 薬学部・薬学研究科

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化学療法学

研究内容

講座の教員教授より研究内容論文発表

  1. がん分子標的薬の作用機構、耐性獲得機構に関する研究
  2. 抗がん剤排出トランスポーター P-糖タンパク質に関する研究
  3. 抗がん剤排出トランスポーター BCRPに関する研究
  4. 抗がん剤排出トランスポーター ABCB5に関する研究
  5. がん細胞集団の不均一性・多様性に関する研究
  6. P-糖タンパク質の遺伝子を用いた耐性遺伝子治療の臨床研究

(1)がん分子標的薬の作用機構、耐性獲得機構に関する研究

 近年、がんのバイオサイエンスの進展に基づき、がん細胞に選択的な分子メカニズムを標的とする分子標的治療薬の研究が進んでいます。私たちは、製薬企業や大学などと共同で、いくつかの新しいシグナル伝達阻害薬の開発研究を進めています。この中には、私たちが動物実験でがんに効くことを初めて示したという程度のレベルのものから、既に米国で臨床研究が行われているものまで、いろいろあります。また、すでに臨床で使われ始めた新しい薬についても、その作用機構、耐性獲得機構などについての研究を行っています。
 現在研究対象となっている新しい薬には、Aurora kinase阻害薬VX-680、MLN8237、AZD1152-HQPA、AKT阻害薬AZD5363、PLK阻害薬BI 2536、BI 6727、BRD4阻害薬JQ-1、PARP阻害薬Olaparib、Rucaparib、CDK阻害薬Palbociclib、HSP阻害薬17-AAG、17-DMAG、FLT3阻害薬Quizartinib、PIM-1阻害薬SGI-1776、PKC阻害薬Sotrastaurinなどがあります。
 こうした薬の耐性細胞を樹立して、耐性の原因となる分子を同定し、薬と分子の相互作用について解析します。そして研究は、その分子の生理的機能の解析から、がん細胞の生存と増殖の機構の解明へと進んでいきます。薬の効果の研究を通して、がん細胞および正常細胞を研究していきます。

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(2)抗がん剤排出トランスポーター P-糖タンパク質に関する研究

 P-糖タンパク質(P-glycoprotein、ABCB1)、BCRP(breast cancer resistance protein、ABCG2)などの抗がん剤排出トランスポーターは、細胞膜に発現し、ATPのエネルギー依存的に種々の抗がん剤を細胞外に排出するポンプとして働きます。従って、抗がん剤排出トランスポーターを発現するがん細胞では細胞内の抗がん剤の濃度が低下し、抗がん剤が効きません。これをがん細胞の抗がん剤耐性といいます。
 一方、これらの抗がん剤排出トランスポーターは正常の肝臓、腎臓、消化管などに発現し、種々の生理活性物質・薬物・毒物を体外に排出する働きを担っています。このため、正常組織におけるトランスポーター活性の低下は、抗がん剤の排出の阻害による血中濃度・組織内濃度の増大を引き起こし、その結果として抗がん剤の過剰投与と同様な結果を招くと考えられます。
 また、トランスポーターは脳の血管内皮細胞や造血幹細胞などに発現し、ヒトの体の中でも特に大事なこれらの組織・細胞を種々の毒物から守っています。

 P-糖タンパク質は、分子量17万〜18万の細胞膜糖タンパク質であり、細胞膜を6回貫通する膜貫通領域と細胞内のATP結合領域のユニットが2つ連続する構造をしています。P-糖タンパク質はドキソルビシン、ビンクリスチン、パクリタキセルなどの抗がん剤を排出するトランスポーターとして働き、その結果P-糖タンパク質を発現する細胞はこれらの抗がん剤に抵抗性を示します。
 私たちは、P-糖タンパク質の発現と機能を制御するメカニズムについて研究を行なっています。これまでに、細胞の増殖シグナルであるMAPK系路、ユビキチン-プロテアソーム系、タンパク質のリン酸化などがP-糖タンパク質の発現と安定性に重要であるということを示してきました。こうした研究は、抗がん剤耐性の研究にとどまらず、広く細胞膜タンパク質の細胞内における生合成、修飾、安定性、分解などの機構を解明するものであると思っています。
 また私たちは、P-糖タンパク質の遺伝子のMDR1-T3587G(I1196S)という遺伝子多型(SNP)の研究を行いました。このSNPは、P-糖タンパク質のATP結合領域にアミノ酸置換を生じさせるものですが、このSNP型のP-糖タンパク質にはATPが結合できず、薬物排出トランスポーターとして働かないことが示されました。このSNPは日本人のがん患者で同定されたものです。SNPと抗がん剤の効果・副作用に関する研究は、がんの薬物治療の有効性と安全性の向上のために重要です。

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(3)抗がん剤排出トランスポーター BCRPに関する研究

 BCRPはN末側のひとつのATP結合領域とC末側のひとつの6回膜貫通領域を持つ、P-糖タンパク質の半分の大きさのトランスポーターです。BCRPはSN-38(イリノテカンの代謝活性化体)、トポテカンなどの抗がん剤を排出するトランスポーターとして働きます。
 私たちは、BCRPが細胞外領域のS-Sで架橋されたホモ2量体として機能すること、およびBCRPのC603がこの2量体形成に重要であることを明らかにしました。また私たちは、卵胞ホルモン(エストロゲン)であるエストロンやエストラジオールがBCRPを阻害すること、およびBCRPが硫酸抱合エストロゲンを細胞外に排出することを明らかにしました。また、エストロゲン依存性のがん細胞で、エストロゲンがBCRPの発現を制御していることも見出しました。
 また私たちは、BCRPが種々のチロシンキナーゼ阻害薬と相互作用することを示してきました。ゲフィチニブは、活性型EGFR(上皮成長因子受容体)を発現する肺がんに有効で、がん分子標的薬として臨床で用いられています。私たちは、ゲフィチニブがBCRPを阻害すること、およびBCRPがゲフィチニブを細胞外に排出することを明らかにしました。この報告以降、私たちを含む多くの研究室によって、種々のチロシンキナーゼ阻害薬がBCRPを阻害し、またBCRPによって排出されることが示されました。これは、BCRPがチロシンキナーゼ阻害薬の効果と副作用に大きく関係することを示しています。
 また私たちは、BCRPのBCRP-C376T(Q126stop)とBCRP-C421A(Q141K)の2つのSNPについて研究を行いました。BCRP-C376TではBCRPが薬物排出トランスポーターとして働かないことを示しました。またBCRP-C421Aでは、BCRPの発現が低く、そのため抗がん剤耐性も低くなるということを明らかにしました。BCRP-C421Aの日本人での頻度は27%で、日本人ではこの多型をもつ人が非常に多いことがわかりました。実際、BCRP-C421A(Q141K)のSNPを持つ患者で、BCRPによって輸送される抗がん剤の副作用が高くなることが示されています。また、BCRPが尿酸排出トランスポーターであることから、BCRPの発現を低下させるBCRP-C421AなどのSNPが、尿酸の体外への排出を低下させることにより痛風の発症につながるということも明らかになってきています。

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(4)抗がん剤排出トランスポーター ABCB5に関する研究

 ABCB5は、P-糖タンパク質と同じサブファミリーに属し、P-糖タンパク質のアミノ酸配列と高い相同性を示すABC輸送体です。私たちはヒトABCB5の完全長cDNAのクローニングを世界で初めて行い、ヒトABCB5が、N末側に6回膜貫通領域、C末側にATP結合領域をそれぞれ2つずつ持つ分子内二量体型のトランスポーターあるということを示しました。
 さらに私たちは、ヒトABCB5発現細胞がドセタキセル、パクリタキセルに耐性を示すこと、ABCB5発現細胞ではドセタキセル、パクリタキセルの細胞内蓄積が低下していること、ドセタキセルがABCB5のATPase活性を亢進させることを明らかにしました。このことは、ABCB5がこれらの抗がん剤を基質として認識し、抗がん剤排出トランスポーターとして働くということを示しています。
 我々は最近、ABCB5発現細胞のメタボローム解析を行い、ABCB5発現細胞で細胞内含量の低下しているいくつかの化合物を見つけています。こうした研究から、ABCB5の生理機能が明らかになってくるものと期待しています。

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(5)がん細胞集団の不均一性・多様性に関する研究

 がん細胞は、時としてその姿を変えていきます。上皮間葉転換(epithelial-mesenchymal transition、EMT)は、敷石状に増殖する上皮系の細胞が細胞間接着の弱い間葉系の細胞に変化する現象ですが、がん細胞は他の組織に浸潤していくときにこのシステムを用います。また、逆の変化(MET)も起こります。EMT/METは、細胞の分化の状態や抗がん剤の感受性なども変化させます。私たちは、EMTによりがん細胞が幹細胞様の細胞に変化することを示しており、その機構について研究しています。がん細胞は、生体での微小環境において、栄養の欠乏状態やタンパク質の過剰な蓄積などのストレスにさらされています。がん細胞は、ストレス適応反応を用いることで生存を可能にしています。またストレス状態においては、がん細胞の抗がん剤感受性が変化します。こうしたがん細胞の変化は、がん細胞集団全体としての多様性を生み出し、抗がん剤の効果を妨げています。私たちは、がん細胞の性質を明らかにすることにより、がん治療を有効に行う目的の研究を行っています。

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(6)P-糖タンパク質の遺伝子を用いた耐性遺伝子治療の臨床研究

 がんの化学療法に用いられる抗がん剤の多くは正常の骨髄細胞に対して毒性を示し、しばしば治療が困難になります。私たちは、がん研有明病院と共同で、2001年より、進行再発乳がん患者を対象に、MDR1遺伝子(P-糖タンパク質の遺伝子)を患者の正常造血幹細胞に導入して移植する遺伝子治療の臨床研究を行いました。この研究は、日本で最初の造血幹細胞を対象とした遺伝子治療臨床研究です。MDR1遺伝子導入により患者の血液細胞を抗がん剤耐性とすることで、その後の抗がん剤治療の有効性と安全性を高めることが期待されます。私たちは、この患者さんの末梢血の遺伝子導入細胞を遺伝子レベルで解析することにより、個々の遺伝子導入細胞が患者体内でどのように分化増殖していったかを調べています。

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論文発表   

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  • Kondo S, Kato Y, Minagawa S, Sugimoto Y. STAT1 upregulates glutaminase and modulates amino acids and glutathione metabolism. Biochem Biophys Res Commun, 523(3): 672-677, 2020.
  • Xu SW, Law BYK, Qu SLQ, Hamdoun S, Chen J, Zhang W, Guo JR, Wu AG, Mok SWF, Zhang DW, Xia C, Sugimoto Y, Efferth T, Liu L, Wong VKW. SERCA and P-glycoprotein inhibition and ATP depletion are necessary for celastrol-induced autophagic cell death and collateral sensitivity in multidrug-resistant tumor cells. Pharmacol Res. 153: 104660, 2020.
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