Keio University Faculty of Pharmacy 慶應義塾大学 薬学部・薬学研究科

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研究Research

オープン・リサーチ・センター

研究プロジェクト名

薬物動態に影響を及ぼす因子の解析による効率的医薬品開発と副作用軽減

研究代表者

教授:増野 匡彦

研究期間

平成19~23年度

プロジェクト参加研究者数

23名

プロジェクトに参加する主な研究者

グループ1:化学構造と体内動態の相関

研究者名

職名

研究プロジェクトにおける研究課題

増野匡彦

教授

医薬品等の新規代謝経路に及ぼす化学構造因子の解析

中村成夫

准教授

同上

木内文之

教授

医薬品の副作用軽減を目指したサプリメント及び食品由来天然物の探索

羽田紀康

准教授

免疫機能調節を指標とした複合糖質の合成

木津純子

教授

抗微生物薬の中枢神経系移行性と影響を与える因子の解明-中神経系副作用発現抑制の基盤として-

グループ2:輸送担体と代謝酵素の制御因子

研究者名

職名

研究プロジェクトにおける研究課題

三澤日出巳

教授

「蛋白質輸送を規定する細胞極性形成メカニズム解析」テトラヒドロピリミジン系薬の新たな中枢神経作用点の同定

奥田隆志

講師

同上

笠原忠

教授

シグナル伝達分子を標的としたがん細胞の増殖抑制機構の解析

園田よし子

教授

同上

多胡めぐみ

講師

同上

中島恵美

教授

薬物動態に関与するトランスポーターを介した相互作用解明

登美斉俊

講師

同上

田村悦臣

教授

消化管での薬物代謝酵素・薬物輸送担体機能に対する機能性食品(ビタミン,プロバイオティクスなど)の影響

清水美貴子

講師

同上

杉本芳一

教授

トランスポーター阻害物質の薬物動態に及ぼす影響

野口耕司

准教授

同上

竹鼻眞

教授

白内障発症前後でのアスコルビン酸トランスポーターの発現の解析

岡美佳子

講師

同上

支援グループ:薬物動態改善のためのDDS、および臨床からのアプローチ

研究者名

職名

研究プロジェクトにおける研究課題

金澤秀子

教授

DDSによる体内動態の精密制御と薬物動態解析手法の構築

伊藤佳子

講師

同上

大谷壽一

教授

第二世代抗精神病薬の副作用軽減のための発現強度の評価と影響因子の解析

望月眞弓

教授

日本人健康成人におけるRFC1、FPGS、GGHの遺伝子多型および性差、人種差の評価

橋口正行

准教授

同上

研究進捗概要

(1)研究プロジェクト

学校法人名

学校法人 慶應義塾

大学名

慶應義塾大学

研究プロジェクト名

薬物動態に影響を及ぼす因子の解析による効率的医薬品開発と副作用軽減

(2)研究プロジェクトの目的・意義及び計画の概要

 医薬品開発の成功確率が低い原因のひとつに候補化合物の体内動態上の問題があげられ,in vitro系で優れた特性を有する候補化合物でも体内動態が問題で医薬品とはならない場合が多い。本プロジェクトでは薬物動態を「化学構造因子」と「輸送担体と代謝酵素の制御因子」の2つの面から解析し、薬物動態予測の効率化を図る。本プロジェクトの成果は医薬品探索初期段階での候補化合物のデザインに有用な知見を与え,効率的医薬品開発に寄与する。さらに薬物動態は副作用とも密接に関連していることから,本プロジェクトは副作用軽減にもつながる。 3年目までに化学構造と体内動態や代謝酵素への効果の相関(グループ1)、薬物輸送担体や代謝酵素の制御に関する基盤の確立(グループ2)を行う。5年目には両グループの成果を併せて具体的な薬物動態改善法、予測法を確立する。

(3)研究組織

 本プロジェクトは「化学構造因子」を担当するグループ1と「輸送担体と代謝酵素の制御因子」を担当するグループ2,さらにこれらを臨床面や動態解析手法の面からサポートする支援グループが,それぞれの専門を生かしながら責任を持って研究を遂行している。薬学部には約 200 名の大学院生が在籍し 20の講座で研究を進めているが、そのうちの 12 講座が本プロジェクトに参加している。各グループ間、各講座間の連携状況は「14「選定時」に付された留意事項とそれへの対応」に記述したが、研究代表者は目標達成へ向けて連携の調整と全体の総括を行っている。また、事務面での支援は芝共立キャンパス事務局総務課(研究担当)が行っている。

(4)研究施設・設備等

 本プロジェクトは薬学部 3 号館の参加講座ならびに共同施設(RI 実験施設、動物実験施設、精密機器室、分子生物系機器室等)合計面積 2960 m2 で行っている。使用者は本報告書記載の研究者以外に参加講座所属の大学院生など含め約 60 名である。主に使用している装置としては FT-NMR 装置(35)、 LC/MS/MS システム(83)、共焦点レーザ走査型顕微鏡(19)等があり、設備としては液体シンチレーションカウンター(17)、ジェネティックアナライザー(7)、超遠心機(7)、遺伝子導入装置(7)等がある。(()内は使用時間)
 本プロジェクトでは有機化学から分子生物学、さらには臨床系まで含む幅広い研究を遂行しているが、以上に示すように充分な施設・設備を用いている。

(5)研究プロジェクトの進捗及び成果の概要

グループ1 化学構造と体内動態の相関を明らかにすることを目的に以下の成果を上げている。ビスフェノール骨格を有する医薬品や内分泌攪乱物質の代謝反応を検討し、化合物の置換基の種類によりP450反応経路のスイッチングが起こることを明らかにした(増野/中村)。食品、ハーブ、サプリメント中の抱合酵素誘導物質および阻害物質のスクリーニングと同定を行った(竹田-木内)。無脊椎動物より見出された新規糖脂質を合成しがん細胞増殖抑制、サイトカインの誘導活性を検討した(羽田)。キノロン薬、カルバペネム薬の体内動態の検討から発熱時には痙攣が起きやすくなる可能性を示した(木津)。
グループ2 輸送担体や代謝酵素の制御因子を明らかにすることを目的とし以下の成果を上げた。抗がん剤の有効性に関与するトランスポーターの研究で、DofequidarがP-糖タンパク質選択性が高いこと、BCRPがEGFRのチロシンキナーゼ阻害薬ゲフィチニブを細胞外に直接排出すること、EGFRのチロシンキナーゼ阻害薬エルロチニブがBCRP、P-糖タンパク質を阻害することを明らかにした(杉本)。核酸および核酸類縁体の株化胎盤培養細胞への取込みに関与するトランスポーターを明らかにし、それらの活性の基質間による差を見出した(中島)。コリントランスポーター(CHT)の輸送異常の解析を行い関与する分子種を明らかにした。CHT作用薬のスクリーニング系を樹立して化合物ライブラリーからCHT結合活性をもつ新たな化合物を同定した(三澤)。糖尿病性白内障では水晶体アスコルビン酸量が低下しているので、トランスポーターとガラクトースや糖尿病発症の相関を解析した(竹鼻)。機能性食品であるビタミンCと乳酸菌が薬物抱合化酵素に与える影響を明らかにした(田村)。白血病原因遺伝子TEL-JAK2発現細胞の増殖を抑制する天然物の探索を行いLicochalcone Aを見出した。JAK2点変異体は転写因子STAT5の恒常的な活性化を介し細胞増殖や腫瘍形成を誘導することを明らかにした(笠原/園田)。
支援グループ 温度応答性高分子共重合体を用いた新分析システムの開発や、温度応答性リポソームを用いたDDSにより抗がん剤の温度による放出制御を可能とした(金澤)。第二世代抗精神病薬のメタボリックシンドローム誘発作用について比較検討し,オランザピンの活性が高いことを明らかにした(松山-大谷)。メトトレキサート-ポリグルタメートの体内濃度の変動因子の評価を目的に、種々の遺伝子型の解析を関節リュウマチ患者や健康成人志願者で行い、RFC遺伝子型の関与が示された。(望月)

公開シンポジウム

初年度報告会

日時:平成20年3月14日(金) 9:30 ~ 12:00
場所:旧・共立薬科大学 1号館地下マルチメディア講堂
初年度報告会プログラム[124KB]
初年度報告会要旨 グループ1[623KB] グループ2[3.2MB] 支援グループ[855KB]

中間報告会

日時:平成21年8月27日(木) 13:00 ~ 16:50
場所:慶應義塾大学薬学部・芝共立キャンパス 1号館地下マルチメディア講堂
中間報告会プログラム[138KB]
中間報告会報告会要旨 グループ1[2.9MB] グループ2[1.0MB] 支援グループ[935KB]

最終報告会

日時:平成23年8月29日(月) 14:00 ~ 17:15
場所:慶應義塾大学薬学部・芝共立キャンパス 1号館地下マルチメディア講堂
最終報告会プログラム[494KB]
最終報告会報告会要旨 グループ1[3.2MB] グループ2[643KB] 支援グループ[540KB]

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